공정 밸리데이션은 의약품, 백신, 검사 키트를 비롯하여 사람과 동물을 위한 다양한 기타 생물학적 약제를 제조하는 기업에 매우 중요합니다. FDA 가이드라인에 따르면 공정 밸리데이션이란 “공정 설계 단계부터 상업적 생산에 이르는 과정의 데이터를 수집하고 평가하여 해당 공정이 양질의 제품을 일관성 있게 공급할 수 있다는 과학적 증거를 확립하는” 행위입니다.
FDA는 공정 밸리데이션에 3단계의 절차를 권장합니다. 그러면 단계 목표들을 살펴보고 각각에서 일반적으로 어떤 활동을 수행하며 어떤 통계적 기법을 사용하는지 살펴보겠습니다. 아래에 제시된 분석은 모두 Minitab Statistical Software를 사용해 수행할 수 있습니다. Minitab이 없으시다면 30일간 무료로 사용해 보세요.
1단계: 공정 설계
목표: 품질 속성을 충족하는 제품을 일관되게 정기적으로 공급할 수 있으며 상업적 제조에 적합한 공정 설계하기
공정을 파악하고 있음을 입증하고 공정 설계 내의 다양한 입력에 대하여 공정이 어떻게 반응하는지를 설명하는 것이 중요합니다.
예시: 실험계획법(DOE)을 통해 핵심적인 공정 매개변수 식별하기
한 속방형 정제의 핵심적 공정 매개변수를 식별해야 한다고 가정해 보겠습니다. 이때는 세 가지의 공정 입력 변수를 조사해야 합니다.
- 필러 %
- 붕해제 %
- 입자 크기
어떤 입력 및 입력 설정이 30분 시점에 용해율을 극대화할 수 있는지 찾고자 합니다. 이때 DOE를 통해 데이터를 효과적으로 수집할 수 있습니다. 입력과 출력 간에 관계가 존재하는지를 확인하기 위해 입력을 동시에 조정합니다. (DOE에 대한 자세한 내용은 8 Expert Tips for Excellent Designed Experiments에서 확인할 수 있습니다)
실험 수행: DOE의 첫 단계는 입력과 해당 입력의 범위를 식별하는 것입니다. 그다음에는 데이터 수집 계획에 따른 실험 설계를 수립해야 합니다.
아래의 표에 나타난 설계에 따르면 다음 조건을 먼저 활용해야 합니다.
- 입자 크기 10
- 붕해제 1%
- MCC 33.3%
그리고 동일한 배치의 정제 6개를 사용해 이에 따른 평균 용해율을 기록해야 합니다.
데이터 분석: DOE 분석 및 p값을 사용해 어떤 X 변수가 핵심적인지 알아봅시다. 위의 Pareto 차트에서 붉은색으로 표시된 유의성 기준을 초과한 막대를 살펴본 후 다음과 같은 결론을 내릴 수 있습니다.
입자 크기 및 붕해제 %는 두 요인 간의 상호작용과 마찬가지로 용해율에 큰 영향을 미친다. 필러 %는 유의하지 않다.
제품 품질 최적화: 핵심적 X 변수를 식별했으니 해당 입력에 대한 최적의 설정을 찾을 차례입니다. 등고선도를 활용하면 80% 이상의 용해율을 달성하는 데 필요한 입자 크기 및 붕해제 % 설정에 대한 공정 구간을 쉽게 식별할 수 있습니다.
2단계: 공정 적합성 검사
목표: 공정 설계를 평가하여 재현 가능한 상업적 제조가 가능한지 판단하기 상업적 유통을 위해서는 2단계를 성공적으로 완료해야 합니다.
예시 1: 공정 능력 분석을 통해 합격 기준 평가하기
진정제에 포함된 유효 성분량은 360~370mg/mL 사이여야 하며, 품질 수준의 합격 기준은 Cpk 1.33 이상이라고 가정해 보겠습니다. 공정 성능을 평가하여 측정값이 규정 범위 내에 드는지를 평가하기 위해서는 공정 능력 분석을 수행해야 합니다. 50개 배치에서 다섯 개의 표본을 무작위로 선택한 다음 유효 성분의 양을 측정하게 됩니다. 이후 데이터를 분석해 360~370mg/mL의 범위를 충족하는지 확인합니다.
공정 능력 분석 결과 Cpk가 0.53으로 확인되어 합격 기준치인 1.33을 넘어서지 못했습니다. 따라서 이 진정제의 유효 성분량은 승인 기준을 충족하지 못했습니다. 이 문제를 해결하려면 어떻게 해야 할까요?
1.41의 Cp 값과 그래프를 살펴보면, 변동성은 규정 범위 안에 있어 기준을 충족하지만 mg/mL 단위로 표시되는 공정 평균값이 더 높아져야 Cpk 기준을 충족함을 알 수 있습니다.
예시 2: 상자 그림으로 배치 간의 변동 분석 수행하기
핵심적 품질 특성에 해당하는 제제 균일성을 10개 위치의 3개 배치에 걸쳐 평가해야 한다고 가정해 보겠습니다. 이때 각 배치에 대한 상자 그림을 만들면 배치 내 변동과 배치 간 변동을 시각화하고 특이치를 식별할 수 있습니다. 이 그래프는 각 배치 내 측정값 및 배치 간 측정값이 균일하게 분산되어 있음을 보여줍니다. 또한 Minitab에서 별표(*)로 표시되는 특이치가 없습니다.
상자 그림이 시각적 평가에 유용하기는 하지만, 등분산 검정을 활용해 배치 간 변동에 유의한 차이가 있는지를 통계적으로 정확하게 평가해 보아야 합니다. 검정 결과 p값이 알파 수준 0.05(혹은 얼마의 알파 수준을 설정하든)를 넘어서므로 배치 간에 일관성이 있다는 결론이 뒷받침됩니다.
예시 3: 공차 구간의 다양한 활용성
공정 적합성 검사에서 유용한 또 다른 도구로는 공차 구간이 있습니다. 이는 다양한 방식으로 활용할 수 있습니다. 예를 들어 공차 구간은 공정을 규정과 비교하고, 공정의 결과를 프로파일링하고, 합격 기준을 확립하는 데 사용될 수 있습니다.
주어진 제품 특성에 대하여 공차 구간은 규정된 신뢰 수준(예: 99%)에 대해 모집단의 규정된 비율(예: 95%)을 포함할 가능성이 있는 값의 범위를 제공합니다.
예를 들어 제조 공정의 유효 성분값이 규정 범위를 충족하는지 파악해야 한다고 가정해 보겠습니다. 용량-반응 연구에 따르면 규정 범위는 360~370mg/mL입니다.
해당 데이터 세트를 Minitab으로 분석한 결과, 유닛의 95%가 362.272~367.468mg/mL 범위에 있음이 99%의 신뢰도로 확인되었습니다. 따라서 공정 범위는 360~370이라는 규정 범위를 충족할 수 있으며, 공정 변동이 규정 범위에 따라 허용 가능한 수준을 하회한다는 것을 높은 신뢰도로 확신할 수 있다는 결론을 내릴 수 있습니다.
또는 99%의 신뢰도와 99%의 포함 범위를 사용하여 제제 균일성을 평가해야 할 수도 있습니다. 30개의 정제를 표본으로 추출한 뒤 Minitab을 활용해 공차 구간을 계산하면 정제의 99%가 특정 범위 내에서 제제 균일성을 가질 것이라는 점을 99%의 신뢰도로 확신할 수 있습니다.
3단계: 지속적인 공정(프로세스) 검증
목표: 상업적 제조 과정에서 공정이 준수한 관리 상태, 즉 검증된 상태를 지속해서 유지하는지를 확인하기
예시: 관리도를 사용한 공정 모니터링
여러분이 경구 정제 제조 공정을 모니터링해야 한다고 가정해 보겠습니다. 여러분은 정제의 경도가 지속해서 일정하게 유지되고 있으며, 공정 변동에 변화가 생겨 주의가 필요하지는 않은지를 확인해야 합니다.
또한 제조 라인 운영자들이 일상적 변동성으로 인해 발생할 수밖에 없는 사소한 데이터 변화에 과잉 대응을 하지는 않는지도 점검해야 합니다. 이러한 과잉 대응을 방지하면 의도와는 달리 변동성을 오히려 증가시킬 수 있는 불필요한 공정 조정을 예방할 수 있습니다.
여러분은 한 시간에 5개의 정제를 표본으로 추출해 경도를 측정한 다음 Xbar-R 관리도를 작성하였습니다.
이 Xbar-R 관리도에는 붉게 표시된 점이 존재하지 않으므로 공정이 통계적으로 준수하게 관리되고 있음을 알 수 있습니다. 이를 통해 공정이 검증된 상태를 유지하고 있으며, 공정 평균(위쪽 Xbar 차트 기준) 및 변동(아래쪽 R 차트 기준)에서 원치 않는 비정상적인 변화가 감지되지 않았다는 결론을 내릴 수 있습니다.
만약 예기치 못한 변동 유발 요인으로 인해 공정이 검증된 상태를 벗어났다면 해당 문제를 특정하고 근본 원인 분석에 착수해야 합니다. 재료 속성에 변화가 있었습니까? 장비 유지 보수 및 보정에 문제가 있었습니까? 혹은 그 외의 변동 유발 요인으로 인해 공정에 변화가 발생하지는 않았습니까?
정리
정기적 모니터링과 관리도 작성을 통해 부적절한 공정 변동의 발생을 놓치는 상황을 줄일 수 있습니다. 공정 설계, 공정 적합성 검사, 연속 공정 검증 단계에서 일반적으로 사용되는 관리도와 통계적 도구 외에도 공정 밸리데이션에서 유용하게 사용할 수 있는 통계적 기법들이 존재합니다. 예를 들어 Minitab의 합격 표본 추출을 활용하면 추출해야 하는 표본의 개수를 계산할 수 있으며, 무작위로 추출된 제품 표본을 활용해 로트 전체의 적합 및 부적합 여부를 판단할 수 있습니다.