La validation de procédés est essentielle pour la réussite des entreprises spécialisées dans la fabrication de médicaments, de vaccins, de kits de test et de nombreux autres produits biologiques pour les humains et les animaux. Selon les directives de la FDA (Federal Drugs Association), la validation d'un procédé désigne "la collecte et l'évaluation de données, de la conception du procédé à la production commerciale. Cette méthode vise à obtenir des preuves scientifiques de la capacité d'un procédé à proposer en permanence un produit de qualité".
La FDA recommande trois phases de validation de procédés. Découvrons les objectifs de phases ainsi que les types d'activités et les techniques statistiques généralement employés au sein de chacune des phases. Vous pouvez utiliser Minitab Statistical Software pour réaliser les analyses présentées ici. Si vous ne possédez pas encore Minitab, testez-le gratuitement pendant 30 jours.
PHASE 1 : CONCEPTION DU PROCÉDÉ
Objectif : concevoir un procédé adapté à la fabrication commerciale habituelle, à même de donner un produit répondant en permanence aux exigences de qualité.
Il est important de comprendre le procédé et de définir la façon dont il répond aux différentes variables d'entrée dans le cadre de sa conception.
Exemple : identification des paramètres essentiels d'un procédé à l'aide du plan d'expériences (DOE)
Supposons que vous deviez identifier les paramètres essentiels du procédé de fabrication d'un comprimé à libération immédiate. Vous devez examiner trois variables d'entrée du procédé :
- Pourcentage de substance de remplissage
- Pourcentage d'agent de désagrégation
- Taille de particule
Vous devez déterminer quelles variables d'entrée et quels paramètres d'entrée optimiseront le pourcentage de dissolution à 30 minutes. Le plan d'expériences offre une stratégie efficace de collecte de données. Les entrées sont simultanément ajustées afin de déterminer s'il existe des corrélations entre les entrées et les résultats. (Pour en savoir plus sur les plans d'expériences, consultez l'article 8 conseils d'expert pour établir d'excellents plans d'expériences)
Exécution du plan d'expériences : la première étape du plan d'expériences consiste à identifier les entrées et les plages d'entrées correspondantes à explorer. Ensuite, créez un plan d'expériences qui sert de plan de collecte des données.
Selon le plan affiché dans ce tableau, nous voulons d'abord utiliser :
- une taille de particule de 10,
- un agent de désagrégation de 1 %,
- un coefficient de corrélation de Matthews de 33,3 %.
Ensuite, nous allons enregistrer le pourcentage moyen de dissolution correspondant en utilisant six comprimés d'un lot.
Analyse des données : grâce à l'analyse DOE et aux valeurs de p, nous sommes prêts à identifier les variables essentielles. Sur la base des barres qui franchissent la ligne de signification rouge dans ce diagramme de Pareto, nous pouvons tirer les conclusions suivantes :
La taille de particule et le pourcentage d'agent de désagrégation ont un impact significatif sur le pourcentage de dissolution, de même que l'interaction entre ces deux facteurs. Le pourcentage de substance de remplissage n'est pas significatif.
Optimisation de la qualité du produit : maintenant que nous avons identifié les variables essentielles, nous sommes prêts à déterminer les paramètres optimaux pour ces entrées. A l'aide d'un graphique de contour, nous pouvons facilement identifier une fenêtre de procédé pour les paramètres Taille de particule et Pourcentage d'agent de désagrégation nécessaires afin d'obtenir un pourcentage de dissolution de 80 % ou plus.
PHASE 2 : QUALIFICATION DU PROCÉDÉ
Objectif : évaluer la conception du procédé pour déterminer s'il peut donner lieu à une fabrication commerciale reproductible. L'exécution réussie de la phase 2 est nécessaire avant la distribution commerciale.
Exemple 1 : évaluation des critères d'acceptation avec l'analyse de capabilité
Supposons que la concentration de la substance active d'un tranquillisant doive être comprise entre 360 et 370 mg/ml, et que vous deviez évaluer le niveau de qualité, où une valeur Cpk minimale de 1,33 est définie comme critère d'acceptation. Pour évaluer les performances du procédé et déterminer si les mesures correspondent aux spécifications, utilisez l'analyse de capabilité. Cinq échantillons sont sélectionnés au hasard dans 50 lots et la concentration de la substance active est mesurée. Les données sont ensuite analysées par rapport à la valeur minimale de 360 mg/ml et à la valeur maximale de 370 mg/ml.
L'analyse de capabilité révèle une valeur Cpk de 0,53, ce qui ne répond pas au critère d'acceptation de 1,33. Les concentrations de la substance active pour ce tranquillisant ne sont pas acceptables. Comment pouvons-nous améliorer cette valeur ?
La valeur Cp de 1,41 et le graphique révèlent que, bien que la variabilité soit acceptable par rapport à l'intervalle des limites de spécification, la moyenne du procédé doit correspondre à une valeur en mg/ml plus élevée afin d'obtenir une valeur Cpk acceptable.
Exemple 2 : réalisation d'une analyse de variation entre les lots avec des boîtes à moustaches
Supposons que nous voulions évaluer l'uniformité du contenu de 3 lots sur 10 sites, une caractéristique essentielle à la qualité. Afin de visualiser la variation intra-lot et la variation inter-lots, et d'identifier d'éventuelles valeurs aberrantes, nous pouvons créer des boîtes à moustaches pour chaque lot. Ce graphique spécifique montre une dispersion homogène des mesures à la fois à l'intérieur de chaque lot et entre les lots. Il n'existe aucune valeur aberrante, valeur que Minitab signale par un astérisque (*).
Bien que les boîtes à moustaches soient des outils utiles pour une évaluation visuelle, nous pouvons également évaluer statistiquement la présence d'une différence significative dans la variation entre les lots à l'aide d'un test de l'égalité des variances. Le test révèle une valeur de p supérieure à un niveau d'alpha de 0,05 (ou au niveau d'alpha de votre choix), qui étaye la conclusion d'une constance entre les lots.
Exemple 3 : applications diverses pour les intervalles de tolérance
L'intervalle de tolérance est un autre outil utile pour la qualification d'un procédé. Les applications de cet outil sont multiples. Par exemple, il permet de comparer votre procédé aux spécifications, d'établir le profil des résultats d'un procédé ou d'établir des critères d'acceptation.
Pour une caractéristique de produit donnée, un intervalle de tolérance offre une plage de valeurs couvrant probablement une proportion spécifiée de la population (par exemple, 95 %) pour un niveau de confiance spécifié (par exemple, 99 %).
Par exemple, supposons que nous souhaitions savoir si les valeurs relatives à la substance active dans le procédé de fabrication sont comparables à nos limites de spécification. D'après une étude des relations dose-réponse, les limites sont les suivantes : de 360 à 370 mg/ml.
Pour cet ensemble de données spécifique, Minitab révèle que nous pouvons être sûrs à 99 % que 95 % des unités auront une concentration comprise entre 362,272 et 367,468 mg/ml. Les limites du procédé indiquent par conséquent qu'il est possible de répondre aux exigences comprises entre 360 et 370. Nous pouvons conclure en toute confiance que la variation du procédé est inférieure à la variation admissible, définie par les limites de spécification.
Nous devons peut-être évaluer l'uniformité du contenu avec une confiance de 99 % et une couverture de 99 %. Nous prélevons un échantillon de 30 comprimés et calculons un intervalle de tolérance, révélant que nous pouvons être sûrs à 99 % que 99 % des comprimés présenteront une uniformité du contenu dans une certaine plage, calculée à l'aide de Minitab.
PHASE 3 : VERIFICATION CONTINUE DU PROCÉDÉ
Objectif : veiller en permanence à ce que le procédé reste dans un état de contrôle (état validé) pendant la fabrication commerciale.
Exemple : surveillance d'un procédé à l'aide de cartes de contrôle
Supposons que vous soyez chargé de surveiller le procédé de fabrication d'un comprimé oral. Vous devez démontrer la stabilité de la résistance dans le temps, et détecter si la variation du procédé a changé et si elle nécessite donc une attention particulière.
Vous souhaitez également vous assurer que les opérateurs des chaînes de production ne réagissent pas de façon excessive aux changements mineurs de données, qui sont inhérents à la variabilité habituelle. En évitant les réactions excessives, vous évitez les ajustements de procédé inutiles susceptibles d'entraîner une augmentation involontaire de la variabilité.
Vous prélevez cinq comprimés par heure, mesurez leur résistance, puis créez une carte de contrôle X barre-R.
Cette carte X barre-R ne comporte aucun repère rouge. Elle montre donc que le procédé est maîtrisé d'un point de vue statistique. Vous pouvez conclure que vous conservez l'état validé du procédé et qu'aucun changement inhabituel et indésirable n'a été détecté, que ce soit au niveau de la moyenne du procédé (carte X barre supérieure) ou de la variation (carte R inférieure).
Si la carte de contrôle avait révélé un état hors contrôle, c'est-à-dire un procédé exposé à des sources de variation imprévues, vous auriez dû définir le problème et mener une analyse sur les causes profondes. Les caractéristiques matérielles ont-elles changé ? Existe-t-il un problème d'étalonnage ou de maintenance de l'équipement ? Une autre source de variabilité a-t-elle provoqué un changement de procédé ?
RÉCAPITULATIF
Les risques liés à la non-détection des variations de procédé indésirables peuvent être atténués grâce à la surveillance de routine et à la création de cartes de contrôle. Outre les cartes de contrôle et les outils statistiques couramment utilisés pour les phases de conception, de qualification et de vérification continue des procédés, il existe d'autres techniques statistiques utiles pour soutenir vos efforts de validation de procédés. Par exemple, Minitab inclut également l'échantillonnage d'acceptation afin de vous aider à calculer le nombre d'échantillons à prélever ainsi qu'à utiliser un échantillon aléatoire de produit pour déterminer si un lot entier doit être accepté ou rejeté.
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